Dale Denton (Seth Rogen), cuyo trabajo es entregar citaciones legales, le compra la marihuana a un camello que se llama Saul (James Franco) porque le vende un nuevo tipo de hierba llamado “Pineapple Express”, en honor a un fenómeno atmosférico.

Saul quiere hacerse amigo de Dale, pero éste sólo está interesado en los negocios. Casualmente, Dale es testigo de un asesinato cometido por una policía corrupta, Carol Butler (Rosie Perez), y por el líder de una banda, Ted Jones (Gary Cole). Por accidente se deja en la escena del crimen algo de la hierba de Saúl y ambos tienen que huir de la banda de criminales y de los agentes de la ley.

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